A terület az újkőkor óta lakott, az első régészeti leletek a neolitikumba nyúlnak vissza, i. e. 6. évezred körülre. Szegedet a rómaiak alapították Partiscum néven, a ma is Szegeden áthaladó vízi és szárazföldi utakon pedig sót, aranyat és fát is szállítottak. A honfoglalást követően pedig a 10. században a magyarok telepedtek itt le. Az első írásos adat a városról 1183-ból származik, amelyben Szegedet (Ciggedint) a magyar sószállítás központjaként említik. Miután 1241-ben a város leégett az első mongol invázió során, a várost újjáépítették és várral erősítették meg. Szeged a 13. században kereskedelmi központtá nőtte ki magát, elsősorban sótermelése miatt. 1247-ben IV. Béla király a magáénak vallotta a várost, Nagy Lajos király uralkodása idején a régió legjelentősebb városává fejlődött, 1498-ban pedig szabad királyi városi rangot kapott.

1526-ban a törökök kifosztották és felgyújtották a várost. A 143 évig tartó török uralom 1686-ban ért véget, amikor az osztrák császári seregek visszafoglalták a várost és a várat. A török uralom után, 1715-ben kapta vissza szabad királyi város rangját. 1719. május 21-én címert kapott, ma is május 21-én ünneplik a város napját. Az 1848–49-es forradalom és szabadságharc több jeles eseménye is kötődik a városhoz.